전북대학교
지도교수 : 안정은 An, JungEun
실험실 소개
TET (Ten-eleven translocation) 단백질은 TET1, TET2, TET3로 구성되며, 유전체 상에 존재하는 5-methylcytosine (5mC)을 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), 5-carboxylcytosine (5caC)으로 순차적으로 산화시킵니다 (그림 1A). 이 중 5fC와 5caC는 DNA 수선 (repair) 효소인 TDG (thymine DNA glycosylase)에 의해 제거된 후 염기절단수선 (base excision repair)을 통해 다시 cytosine으로 대체됩니다. 따라서 TET 단백질은 포유동물에서 DNA 탈메틸화 (demethylation)를 매개합니다 (그림 1B).
TET1이나 TET3와는 달리 TET2 단백질에는 DNA 결합도메인인 CXXC 도메인이 없는데, 이는 진화과정 동안 염색체 역위 (chromosomal inversion)에 의해 CXXC 도메인을 암호화하는 부분이 잘려져 나와 IDAX라는 독립적인 유전자를 형성하였기 때문인 것으로 추정됩니다 (그림 2A). IDAX는 TET2에 대해 두 가지 주요 조절기능을 지니는데 첫째, IDAX는 TET2와 직접 결합하여 TET2를 염색체상의 특정 탈메틸화된 부위로 유인하는 유도인자 (recruiting factor)로 작용하며, 둘째, 일정 수준 이상으로 IDAX 발현이 증가하면 caspase가 활성화되어 TET2 단백질의 분해가 촉진되어 과도한 5-methylcytosine 산화가 억제됩니다 (그림 2B) (Ko and An et al., Nature 497:122-126, 2013). IDAX와 매우 유사한 단백질인 CXXC5 역시 유사한 방식으로 TET2를 조절합니다.
본 연구실의 궁극적인 목표는 TET 단백질에 의한 유전체 상의 DNA 히드록시메틸화 (hydroxymethylation, 즉 5-methylcytosine 산화)가 정상세포의 분화 및 대사, 그리고 암화과정을 어떤 방식으로 조절하는지 그 분자적 기작을 규명하고, 궁극적으로 이를 토대로 보다 효과적이고 안전한 질병 치료제를 개발하는 데 있습니다. 이를 위해 아래와 같이 세 가지 주요 세부주제에 관한 연구를 수행하고 있습니다
최근 연구
- TET 유전자 및 TET 조절인자들이 DNA 손상복구 기작에 미치는 영향 규명
- 지방세포 분화 및 대사질환 발병에서 TET 단백질 및 그 조절인자에 의한 유전체 내 DNA hydroxymethylation 의 역할 규명
- 고형암 발병과정에서 TET 유전자의 기능 규명
구성원
- 석사과정: 이찬형